第1369章 活体实验
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刘小雨的施工队把笼位从几十个扩到上百个，只用了不到原计划一半的时间。
老刘叔亲自盯着浇筑的。
混凝土配方里掺了九条家提供的纳米级防水剂——不是进口的，是百合子在工业园试产的第一批。
实验室角落里堆着几桶没用完的防水剂，桶身上贴着九条精密制造的标志。
第一批肝癌移植瘤小鼠模型昨天凌晨全部入笼。
八十只小鼠，分成四组——对照组、单药组、双药联用组、三联方案组。每一只小鼠的左肩上都打了一个微小的编号芯片，芯片是九条家提供的，读取精度比商用芯片高一个数量级。
安德斯亲自校准的芯片读卡器，校准完以后说了两个字。
“还行。”
赵一舟蹲在笼位前面，手里拿着记录板。
“安德斯的‘还行’等于什么？”
“等于别人的‘完美’，昨天校准完芯片读卡器，他把老花镜摘下来擦了快十分钟。擦完以后说——这批芯片的射频识别距离偏差控制在正负零点三毫米以内。”
“就这？”
“然后停顿了一下。补了两个字——‘还行。’”
“温控呢？”
“动物房的温控系统也升级了，山田隆把离子注入机的温控模块改造了一下，装到了动物房的恒温恒湿机组上。”
“效果怎么样？”
“温度波动从正负零点一度压到了正负零点零五度。”
“零点零五度差多少？”
“对小鼠的代谢率来说，零点零五度差好几个百分点的基础代谢差异。基础代谢差异影响药物分布动力学参数。药动学参数偏了，后面的疗效评估就全偏了。”
“所以温控到底给谁做的？”
“山田隆说——温控不是给小鼠做的，是给数据做的。”
陈述从笼位前面站起来，膝盖上沾着木屑。
手里拿着一块平板，屏幕上实时显示着第一批小鼠的体温、活动度和进食量数据。每一只小鼠的数据都在自动更新，采样频率是每分钟一次。
数据流通过动物房的无线传感器网络传到上帝之手的数据库，再同步到英格丽德在瑞典的服务器上。
英格丽德在Github上更新了数据清洗脚本，脚本说明里写了一句话——“这次的数据量是体外实验的好多倍，代码效率不够会拖后腿。优化了三轮，砍掉了所有冗余循环。”
“英格丽德，现在跑一轮要多久？”
屏幕那头传来北欧口音的回复。
“以前跑一轮清洗，够我煮一壶咖啡。现在跑一轮，水温还没烧开。”
“那现在你喝什么？”
“改喝茶了，茶烧开得快。”
顾雨在动物房另一头，手里拿着一台便携式超声仪。
超声仪是九条家新做的工程样机，探头直径只有几毫米，分辨率却比市面上最好的机器还高不少。山田隆花了几个通宵调试探头里的压电陶瓷阵列，调完以后在测试报告上写了一句话。
“写的什么？”
“‘探头分辨率已达到现有商用设备极限值的数倍以上。’”
“这台小探头能看清什么？”
顾雨把探头对准一只小鼠的肝脏位置，屏幕上的图像清晰得能数清血管分支。
“能看清小鼠肝脏里的肿瘤边界。边界清晰到可以量出肿瘤内部的血供分布。血供分布一出来，三联方案的靶向性验证就能在活体层面做定量分析。”
“定量分析出来后呢？”
“临床前药效学评价就有了活体数据支撑，活体数据一出来，距离人体试验就不远了。”
“现在是第几步？”
“活体实验的第一步。但第一步踩稳了，后面的路就好走。”
精密加工车间，距离动物房直线距离不到一公里。
九条和彦站在一台正在组装的活体成像系统前面。
系统骨架是用航空铝合金型材搭的，导轨精度是微米级别的。光学模组是百合子从长崎工厂空运过来的——原本是给某跨国医疗设备公司代工的产品，合同取消后压在仓库里吃灰。
百合子把它们全部运到希望岛，拆掉原来的控制电路，换上中岛美纪设计的开源控制模块。
中岛美纪蹲在光学平台旁边，手里拿着示波器的探头，眼睛盯着屏幕上不断跳动的信号波形。
“和彦老师。这个光学模组的自动对焦响应时间比原厂标称值快了好几倍。”
“怎么做到的？”
“原厂的控制算法是闭源的，没法改。我用了预测性对焦——不是等图像模糊了再调，是根据上一个时间点的位移趋势提前调。”
“这个策略从哪来的？”
“在精密加工车间的数控机床上用了很多年，用在活体成像上是第一次。”
“效果呢？”
“小鼠呼吸引起的胸廓起伏幅度比焦深大好几倍，按以前的对焦策略，每一帧都得重新对焦。现在用预测对焦，成功率接近全部。”
“这意味着什么？”
“活体成像过程中，图像不会因为小鼠呼吸而失焦。这个性能指标，目前全球任何一台商用活体成像系统都达不到。”
山田隆从旁边的工作台上拿起一块刚镀完膜的光学镜片。
镜片直径跟一枚硬币差不多，表面镀了多层介质膜，在日光灯下泛着淡淡的蓝紫色。对着光看了看，用手指轻轻弹了一下镜片边缘。
镜片发出清脆的嗡鸣声，音调稳定得跟音叉一样。
“和彦先生，这块镜片的膜层均匀性比上个月那批又提高了，反射率曲线在四百到八百纳米波段内几乎全平。”
“以前呢？”
“以前在长崎工厂，这种规格的镜片要报废将近一半。”
“现在呢？”
“报废率降到极低，几乎不报废了。”
“镀膜参数改了哪里？”
“离子源的能量密度提高了，能量密度提高以后，膜层致密性更好，但基底温度控制更难，我在基底夹具上加了一个均热板，是自己画图做的。”
“效果怎么样？”
“均热板把基底温度偏差从好几度压到零点几度，零点几度听起来不厉害，但在这个精度级别上，零点几度就是合格和不合格的分界线。”
“以前在长崎工厂有人让你改设计吗？”
“没有。没人让我改，我只是拧螺丝的。”
“现在呢？”
“现在您让我改，中岛小姐帮我仿真验证，田边先生帮我校准测温探头。三个人一个小组，从设计到验证到测试，不到一周。”
田边修从车间角落里的书桌旁站起来。
书桌上摊着翻译稿——那本1968年的《精密加工の哲学》第三十八页刚翻译完，钢笔尖的墨水还没干。手边还放着另一份文件，是山田隆那份磨得起毛的图纸的扫描件。
用红笔在上面做了标注——每一个改进建议旁边都写了对应的物理原理和工程推导。
“山田，你这个均热板的设计，核心思想跟我爸那本书里写的是一回事。”
“什么事？”
“把死的东西当活的对待，均热板把热量当成活的——热量要流，你就给它一条流得通的路。热量流得通，温度就均匀。温度均匀，膜层就致密。膜层致密，光学性能就稳定。”
“这个逻辑从什么时候开始的？”
“从1968年到现在没变过，变的只是实现手段——以前是手磨，现在是离子注入。手段变了，原理没变。”
和彦把山田隆手里的镜片接过来，放到显微镜下看了一眼。
显微镜是九条家自己做的，物镜的数值孔径比商用显微镜高不少。目镜里，镜片的表面形貌在微分干涉相衬模式下呈现出微弱的干涉条纹——条纹的间距极均匀，均匀到几乎看不出波动。
“山田，你记得你在长崎工厂拧了多少年螺丝？”
“加上今年，快二十年了。”
“二十年里，你提过多少次改进建议？”
“记不清了，反正没人听。”
“现在有人听吗？”
“有。中岛听，田边听，您听。整个精密加工车间的人都在听。”
“老刘叔来看过吗？”
“上个月老刘叔来车间看我们装活体成像系统，蹲在地上看了几个小时，走的时候说了一句话——你们这儿的公差要求比我们工地上还严。”
“怎么回的？”
“我说混凝土要留呼吸的余地，你们这儿连呼吸的余地都不留。我说对，不留。他问为什么。我说——不留说明你们有把握。”
上帝之手实验室。动物房。
第一批活体成像数据开始回传了。
英格丽德远程跑的数据清洗脚本输出第一版结果——三联方案组的小鼠，肝脏肿瘤内的Glypican-3靶向富集度比体外实验的预测值还高一些。
代谢编辑效率在活体环境下没有衰减，pd-L1表达下调幅度跟体外数据基本一致。
赵一舟看着屏幕上的曲线，手里的椰子水忘了喝。冰块全化了，杯壁上凝着一圈水珠，顺着杯壁往下淌，滴在实验记录本上。没注意。
“陈述，这批活体数据——怎么说呢。”
“怎么说？”
“体外实验的时候，数据好得让人害怕，怕不是真的。怕明天早上醒来再跑一遍，曲线全变了。”
“现在呢？”
“现在活体数据出来——第一组活体数据就跟体外数据对上了。不是大概对上，是几乎完全对上。”
“还怕吗？”
“不拍了，因为这是活体。体外可以说谎，活体不会。小鼠不会配合你造假。肿瘤长在小鼠肝脏里，该长多大长多大，该被编辑多少就被编辑多少。”
“数据不会撒谎？”
“数据不会撒谎，但人会。小鼠不是人。小鼠是显微镜下的菩萨，数据就是它显的灵。”
刘小雨的施工队把笼位从几十个扩到上百个，只用了不到原计划一半的时间。
老刘叔亲自盯着浇筑的。
混凝土配方里掺了九条家提供的纳米级防水剂——不是进口的，是百合子在工业园试产的第一批。
实验室角落里堆着几桶没用完的防水剂，桶身上贴着九条精密制造的标志。
第一批肝癌移植瘤小鼠模型昨天凌晨全部入笼。
八十只小鼠，分成四组——对照组、单药组、双药联用组、三联方案组。每一只小鼠的左肩上都打了一个微小的编号芯片，芯片是九条家提供的，读取精度比商用芯片高一个数量级。
安德斯亲自校准的芯片读卡器，校准完以后说了两个字。
“还行。”
赵一舟蹲在笼位前面，手里拿着记录板。
“安德斯的‘还行’等于什么？”
“等于别人的‘完美’，昨天校准完芯片读卡器，他把老花镜摘下来擦了快十分钟。擦完以后说——这批芯片的射频识别距离偏差控制在正负零点三毫米以内。”
“就这？”
“然后停顿了一下。补了两个字——‘还行。’”
“温控呢？”
“动物房的温控系统也升级了，山田隆把离子注入机的温控模块改造了一下，装到了动物房的恒温恒湿机组上。”
“效果怎么样？”
“温度波动从正负零点一度压到了正负零点零五度。”
“零点零五度差多少？”
“对小鼠的代谢率来说，零点零五度差好几个百分点的基础代谢差异。基础代谢差异影响药物分布动力学参数。药动学参数偏了，后面的疗效评估就全偏了。”
“所以温控到底给谁做的？”
“山田隆说——温控不是给小鼠做的，是给数据做的。”
陈述从笼位前面站起来，膝盖上沾着木屑。
手里拿着一块平板，屏幕上实时显示着第一批小鼠的体温、活动度和进食量数据。每一只小鼠的数据都在自动更新，采样频率是每分钟一次。
数据流通过动物房的无线传感器网络传到上帝之手的数据库，再同步到英格丽德在瑞典的服务器上。
英格丽德在Github上更新了数据清洗脚本，脚本说明里写了一句话——“这次的数据量是体外实验的好多倍，代码效率不够会拖后腿。优化了三轮，砍掉了所有冗余循环。”
“英格丽德，现在跑一轮要多久？”
屏幕那头传来北欧口音的回复。
“以前跑一轮清洗，够我煮一壶咖啡。现在跑一轮，水温还没烧开。”
“那现在你喝什么？”
“改喝茶了，茶烧开得快。”
顾雨在动物房另一头，手里拿着一台便携式超声仪。
超声仪是九条家新做的工程样机，探头直径只有几毫米，分辨率却比市面上最好的机器还高不少。山田隆花了几个通宵调试探头里的压电陶瓷阵列，调完以后在测试报告上写了一句话。
“写的什么？”
“‘探头分辨率已达到现有商用设备极限值的数倍以上。’”
“这台小探头能看清什么？”
顾雨把探头对准一只小鼠的肝脏位置，屏幕上的图像清晰得能数清血管分支。
“能看清小鼠肝脏里的肿瘤边界。边界清晰到可以量出肿瘤内部的血供分布。血供分布一出来，三联方案的靶向性验证就能在活体层面做定量分析。”
“定量分析出来后呢？”
“临床前药效学评价就有了活体数据支撑，活体数据一出来，距离人体试验就不远了。”
“现在是第几步？”
“活体实验的第一步。但第一步踩稳了，后面的路就好走。”
精密加工车间，距离动物房直线距离不到一公里。
九条和彦站在一台正在组装的活体成像系统前面。
系统骨架是用航空铝合金型材搭的，导轨精度是微米级别的。光学模组是百合子从长崎工厂空运过来的——原本是给某跨国医疗设备公司代工的产品，合同取消后压在仓库里吃灰。
百合子把它们全部运到希望岛，拆掉原来的控制电路，换上中岛美纪设计的开源控制模块。
中岛美纪蹲在光学平台旁边，手里拿着示波器的探头，眼睛盯着屏幕上不断跳动的信号波形。
“和彦老师。这个光学模组的自动对焦响应时间比原厂标称值快了好几倍。”
“怎么做到的？”
“原厂的控制算法是闭源的，没法改。我用了预测性对焦——不是等图像模糊了再调，是根据上一个时间点的位移趋势提前调。”
“这个策略从哪来的？”
“在精密加工车间的数控机床上用了很多年，用在活体成像上是第一次。”
“效果呢？”
“小鼠呼吸引起的胸廓起伏幅度比焦深大好几倍，按以前的对焦策略，每一帧都得重新对焦。现在用预测对焦，成功率接近全部。”
“这意味着什么？”
“活体成像过程中，图像不会因为小鼠呼吸而失焦。这个性能指标，目前全球任何一台商用活体成像系统都达不到。”
山田隆从旁边的工作台上拿起一块刚镀完膜的光学镜片。
镜片直径跟一枚硬币差不多，表面镀了多层介质膜，在日光灯下泛着淡淡的蓝紫色。对着光看了看，用手指轻轻弹了一下镜片边缘。
镜片发出清脆的嗡鸣声，音调稳定得跟音叉一样。
“和彦先生，这块镜片的膜层均匀性比上个月那批又提高了，反射率曲线在四百到八百纳米波段内几乎全平。”
“以前呢？”
“以前在长崎工厂，这种规格的镜片要报废将近一半。”
“现在呢？”
“报废率降到极低，几乎不报废了。”
“镀膜参数改了哪里？”
“离子源的能量密度提高了，能量密度提高以后，膜层致密性更好，但基底温度控制更难，我在基底夹具上加了一个均热板，是自己画图做的。”
“效果怎么样？”
“均热板把基底温度偏差从好几度压到零点几度，零点几度听起来不厉害，但在这个精度级别上，零点几度就是合格和不合格的分界线。”
“以前在长崎工厂有人让你改设计吗？”
“没有。没人让我改，我只是拧螺丝的。”
“现在呢？”
“现在您让我改，中岛小姐帮我仿真验证，田边先生帮我校准测温探头。三个人一个小组，从设计到验证到测试，不到一周。”
田边修从车间角落里的书桌旁站起来。
书桌上摊着翻译稿——那本1968年的《精密加工の哲学》第三十八页刚翻译完，钢笔尖的墨水还没干。手边还放着另一份文件，是山田隆那份磨得起毛的图纸的扫描件。
用红笔在上面做了标注——每一个改进建议旁边都写了对应的物理原理和工程推导。
“山田，你这个均热板的设计，核心思想跟我爸那本书里写的是一回事。”
“什么事？”
“把死的东西当活的对待，均热板把热量当成活的——热量要流，你就给它一条流得通的路。热量流得通，温度就均匀。温度均匀，膜层就致密。膜层致密，光学性能就稳定。”
“这个逻辑从什么时候开始的？”
“从1968年到现在没变过，变的只是实现手段——以前是手磨，现在是离子注入。手段变了，原理没变。”
和彦把山田隆手里的镜片接过来，放到显微镜下看了一眼。
显微镜是九条家自己做的，物镜的数值孔径比商用显微镜高不少。目镜里，镜片的表面形貌在微分干涉相衬模式下呈现出微弱的干涉条纹——条纹的间距极均匀，均匀到几乎看不出波动。
“山田，你记得你在长崎工厂拧了多少年螺丝？”
“加上今年，快二十年了。”
“二十年里，你提过多少次改进建议？”
“记不清了，反正没人听。”
“现在有人听吗？”
“有。中岛听，田边听，您听。整个精密加工车间的人都在听。”
“老刘叔来看过吗？”
“上个月老刘叔来车间看我们装活体成像系统，蹲在地上看了几个小时，走的时候说了一句话——你们这儿的公差要求比我们工地上还严。”
“怎么回的？”
“我说混凝土要留呼吸的余地，你们这儿连呼吸的余地都不留。我说对，不留。他问为什么。我说——不留说明你们有把握。”
上帝之手实验室。动物房。
第一批活体成像数据开始回传了。
英格丽德远程跑的数据清洗脚本输出第一版结果——三联方案组的小鼠，肝脏肿瘤内的Glypican-3靶向富集度比体外实验的预测值还高一些。
代谢编辑效率在活体环境下没有衰减，pd-L1表达下调幅度跟体外数据基本一致。
赵一舟看着屏幕上的曲线，手里的椰子水忘了喝。冰块全化了，杯壁上凝着一圈水珠，顺着杯壁往下淌，滴在实验记录本上。没注意。
“陈述，这批活体数据——怎么说呢。”
“怎么说？”
“体外实验的时候，数据好得让人害怕，怕不是真的。怕明天早上醒来再跑一遍，曲线全变了。”
“现在呢？”
“现在活体数据出来——第一组活体数据就跟体外数据对上了。不是大概对上，是几乎完全对上。”
“还怕吗？”
“不拍了，因为这是活体。体外可以说谎，活体不会。小鼠不会配合你造假。肿瘤长在小鼠肝脏里，该长多大长多大，该被编辑多少就被编辑多少。”
“数据不会撒谎？”
“数据不会撒谎，但人会。小鼠不是人。小鼠是显微镜下的菩萨，数据就是它显的灵。”